国家药监局药审中心关于发布《体重控制药物临床试验技术指导原则》的通告（年第52号）
发布日期：1208
近年来，我国超重和肥胖患者数量显著增加，对于超重和肥胖患者的体重控制成为迫切的临床需求。为鼓励和推动体重控制药物研发，规范临床研究设计和相关技术要求，药审中心组织制定了《体重控制药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
附件：体重控制药物临床试验技术指导原则
国家药监局药审中心
年12月6日
体重控制药物临床试验技术指导原则
一、概述
超重和肥胖是一种由多因素引起的以体内脂肪过度蓄积为特征的慢性代谢性疾病,其发病机制包括遗传、代谢、环境和行为因素等，除少数由于疾病导致的肥胖外，绝大多数的超重和肥胖是能量的摄入超过能量消耗以致体内脂肪过多蓄积的结果。超重和肥胖可显著增加心脑血管、呼吸、内分泌、消化、运动、生殖及精神等多系统疾病风险并且严重影响生活质量[1].
体重管理的首要手段为生活方式的改善，包括运动、饮食和其他行为的改变，但对于一些通过上述方式仍不能取得满意效果的患者，药物治疗也是一种选择。
近年来，随着经济快速发展和人们生活水平的改善，我国肥胖患者数量显著增加，据《中国居民营养与慢性病状况（）》[2]报告显示，有超过50%的成年居民超重或肥胖，6-17岁、6岁以下儿童超重/肥胖率分别达到19%和10.4%。因此，对于超重和肥胖患者的体重控制成为迫切的临床需求。
目前全球范围内获准上市了多个体重控制药物，而我国目前仅有奥利司他胶囊一种药物获批用于肥胖或体重超重（体重指数≥24kg/m2）患者的治疗，其减重效果有限，加之由于其作用机制（胃肠道脂肪酶抑制剂）相关的胃肠道不良反应如脂肪（油）性大便，脂肪泻等，其在临床上的应用受到限制。体重控制药物存在未被满足的临床需求。近年来国际上和我国体重控制药物的研发逐年增多、成为研发活跃的药物治疗领域，但目前国内尚无体重控制药物的临床试验指导原则，为鼓励和推动体重控制药物研发，规范临床研究设计和相关技术要求，特制定本指导原则。
本指导原则主要适用于在我国研发的体重控制的创新药，且仅针对单纯性肥胖（原发性肥胖），着重对确证性临床试验设计的考虑要点提出建议，供企业和临床研究单位参考。各类创新药研发的共性原则未涵盖于本指导原则。应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他境内外已发布的相关技术指导原则。本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
二、超重和肥胖的判定标准和药物治疗指征
1、体重指数（BodyMassIndex，简称BMI）
体重指数（BMI）以体重（公斤，kg）除以身高（米，m）的平方值（kg/m2）表示，BMI=体重/身高2（kg/m2）。使用这个指标的目的在于消除不同身高对体重指数的影响，以便于人群或个体间比较。研究表明，大多数个体的体重指数与身体脂肪的含量有明显的相关性，能较好地反映机体的肥胖程度。其测量简便、计算方法简单并且与成人体内总脂肪量高度相关，因此常用于代表体内的总脂肪含量。
我国与欧美国家对超重和肥胖的诊断标准不同。中国肥胖问题工作组编写的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》版[3]中提出了中国人肥胖诊断的BMI界值，24kg/m2≤BMI＜28kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖。
上述指南推荐饮食、运动和行为干预作为减重的首选治疗手段并建议当BMI≥24kg/m2有合并症，或BMI≥28kg/m2不论是否有合并症，经过3-6个月的饮食和运动调整仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑减重药物治疗。合并症包括高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。
2、腰围（WaistCircumference,WC）
身体脂肪的部位亦为超重和肥胖的相关风险的预测因素。如果脂肪主要在腹壁和腹腔内沉积过多，被称为“中心型”或“向心型”肥胖，对代谢影响很大。中心型肥胖是多种慢性病的重要危险因素之一。且反映中心型肥胖的腰围是代谢异常风险的独立预测因素。
我国成年男性肥胖以中心型肥胖为主，而中年女性肥胖的特征也是以腰腹部脂肪增多为主。中心型肥胖相关的腹内脂肪含量，可通过对内脏脂肪含量的测量来反映。相比BMI，测量腹内脂肪沉积的程度更具临床意义，例如：腹内脂肪水平升高与代谢紊乱的程度及心血管病风险增加相关。腰围与采用计算机断层扫描（ComputedTomography，CT）和磁共振成像（MagneticResonanceImaging，MRI）检测得到的内脏脂肪含量相关，因此成为公认的简易的中心型肥胖判定标准。不同种族人群的中心型肥胖采取不同定义标准，使用不同的腰围切点，并且男性和女性的标准也不同。根据年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布的中华人民共和国卫生行业标准《成人体重判定》[4]中明确以男性腰围≥90cm和女性腰围≥85cm作为中国人群中心型肥胖的标准。
BMI和腰围是判定超重和肥胖的常用指标，由于与欧美相比，中国人群在相对低的BMI和腰围时即有较高的代谢性、心血管等疾病风险，故国内对超重和肥胖的判定标准与国际不同。
三、临床试验设计要点
1、早期探索性研究
1.1药代动力学
由于脂肪过多可能影响药物的代谢和处置，应在药代动力学试验中考虑包含超重和肥胖的人群。
鉴于肥胖和超重常合并肝肾功能异常，肝肾功能不全患者的药代动力学研究请参考相关指南。
1.2药物相互作用
肥胖和超重患者常常合并有其他疾病并接受相应的药物治疗，故建议考虑进行药物相互作用研究（例如，与抗高血压药、降糖药、降脂药、降尿酸药等）。
1.3探索性研究
探索性研究的疗程应足够长，具体疗程应基于药物的作用机制及和作用强度而定，通常为至少3个月，以便确定产生减重作用的有效剂量范围。可以预先考虑药物最终给药方案为采用固定剂量或滴定剂量给药。
2、确证性临床试验
2.1试验设计
由于调整生活方式（包括控制饮食和运动等）可以对体重有显著影响，故为了尽量消除上述因素对研究结果潜在的不平衡影响，应该采用随机、双盲和安慰剂对照的试验设计，以更客观的评价药物干预的疗效。在临床试验过程中，仍需对受试者进行健康生活方式（包括运动和饮食）的指导。
超重和肥胖患者应接受对合并症（包括高血压、血脂异常和高血糖等药物）的标准化治疗，同时应考虑以上治疗对体重可能产生的影响。
2.2研究人群
BMI≥24kg/m2有合并症，或BMI≥28kg/m2不论是否有合并症的人群，经过3-6个月的调整生活方式仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者。
如果参加全球同步研发的国际多中心临床试验，也可考虑采用国外常用的BMI切点。通常为BMI≥30kg/m2或者BMI≥27kg/m2且存在体重相关合并症病史。
2.3疗效终点
体重控制药物的疗效通过分析体重与基线相比的相对变化百分比和应答率进行评价。
相对变化百分比：活性药物组体重相对于基线下降的百分比与安慰剂组体重相对于基线下降的百分比的差值。
应答率：活性药物组体重相对于基线至少降低5%的受试者比例与安慰剂组体重相对于基线至少降低5%的受试者比例的差值。
次要疗效终点
次要疗效终点应包括（但是不限于）下列代谢参数的改变：
●腰围
●血压
●血脂谱（甘油三酯，胆固醇，低密度脂蛋白等）
●空腹血糖和胰岛素
●糖化血红蛋白HbA1c（2型糖尿病）
其中腰围为重要的次要疗效终点。
次要疗效终点也可以包括与安慰剂组相比较在接受体重控制药物治疗后，伴随用药的有意义的减量或者完全停止使用的受试者比例。采用可靠的评估工具评估患者报告结局（Patientsreportedout
